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Mantenimento con Rituximab versus osservazione dopo induzione abbreviata con chemioimmunoterapia in pazienti anziani con leucemia linfatica cronica non trattata in precedenza

La maggior parte dei pazienti con leucemia linfatica cronica va incontro a recidiva dopo terapia iniziale combinando la chemioterapia con Rituximab.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza del trattamento di mantenimento con Rituximab ( MabThera ) rispetto all'osservazione nei pazienti anziani in remissione dopo induzione abbreviata di prima linea mediante Fludarabina, Ciclofosfamide e Rituximab ( FCR ).

Uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase 3, effettuato in 89 Centri in Francia ha arruolato pazienti naive al trattamento, di età pari o superiore a 65 anni, con leucemia linfatica cronica senza del(17p).
I pazienti eleggibili avevano un ECOG performance status di 0-1 e una adeguata funzione renale ed epatica.

Erano idonei alla randomizzazione i pazienti con risposta al trattamento di induzione completo con 4 cicli mensili a dosaggio pieno del regime FCR con due dosi di Rituximab provvisorie il giorno 14 dei cicli 1 e 2 ( Fludarabina orale 40 mg/m2 al giorno e Ciclofosfamide per via orale 250 mg/m2 al giorno per i primi 3 giorni di ciascun ciclo, Rituximab 375 mg/m2 per via endovenosa il giorno 0 del ciclo 1 e successivamente 500 mg/m2 il giorno 14 del ciclo 1, i giorni 1 e 14 del ciclo 2 e il giorno 1 dei cicli 3 e 4 ).

Il recupero dalla tossicità del regime FCR e la volontà del paziente di continuare la sperimentazione erano obbligatori.

I pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere Rituximab per via endovenosa ( 500 mg/m2 ) ogni 8 settimane per un massimo di 2 anni o sono stati sottoposti a osservazione.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato mutazionale del gene IgHV, dalla presenza o dall'assenza di del(11q) e dal livello di risposta al trattamento di induzione

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, con l'obiettivo di valutare la superiorità del mantenimento con Rituximab rispetto all'osservazione.
L'analisi finale è stata fatta nella popolazione intention-to-treat.
La sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio nel gruppo Rituximab e in tutti i pazienti nel gruppo di osservazione.

Tra il 2007 e il 2014 sono stati arruolati 542 pazienti, di cui 525 hanno iniziato l'induzione con il regime FCR.
Tra il 2008 e il 2014, 409 pazienti ( 78% ) sono stati assegnati in modo casuale al mantenimento con Rituximab ( n=202 ) o all'osservazione ( n=207 ).
4 pazienti ( 2% ) nel gruppo Rituximab non hanno ricevuto il trattamento assegnato ( malattia progressiva n=1, eventi avversi n=3 ).

Dopo un follow-up mediano di 47.7 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione nel gruppo Rituximab ( 59.3 mesi ) è migliorata rispetto al gruppo di osservazione ( 49.0 mesi, hazard ratio. HR=0.55; P=0.0002 ).

Neutropenia e infezioni di grado 3-4 sono state più comuni con il mantenimento con Rituximab ( 105 su 198 pazienti, 53%, vs 74 su 207 pazienti, 36%, e 38, 19%, vs 21, 10%, rispettivamente ) durante lo studio.

L'infezione più comune di grado 3-4 è stata l'infezione del tratto respiratorio inferiore ( 24, 12%, vs 8, 4% ).

L'incidenza di secondi tumori, ad eccezione del carcinoma a cellule basali, è stata simile in entrambi i gruppi ( 29, 15%, vs 23, 11% ).

I decessi sono stati correlati a eventi avversi in 23 pazienti ( 11% ) nel gruppo Rituximab e in 16 ( 8% ) nel gruppo di osservazione.

Rituximab coem terapia di mantenimento per 2 anni in pazienti anziani selezionati migliora la sopravvivenza libera da progressione e ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile.
La strategia di mantenimento con immunoterapia è un'opzione rilevante nel trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica, anche nell'era della terapia mirata. ( Xagena2018 )

Dartigeas C et al, Lancet Haematol 2018; 5: e82-e94

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